分子靶向藥物與肺癌治療
19世紀和20世紀前葉，藥物的來源主要是從Ian然產(chǎn)物中分離和提取，如嗎啡、胰島素和激素。100多年前，細菌學Paul Whrlich提出了化學治療（chemotherapy)這一名詞，20世紀40年代青霉素提純的成功真正實現(xiàn)了他的設(shè)想。哺乳動物細胞一般并沒有細胞壁。因而青霉素的毒性很小。根據(jù)同樣設(shè)想，人們開始了針對腫瘤細胞可能存在的特異性靶點的研究，現(xiàn)在的抗腫瘤化療藥物共計的靶點多集中于細胞的活躍增殖，或?qū)е庐惓Ｔ鲋车奈镔|(zhì)，如DNA、蛋白質(zhì)和基因等，這就是細胞毒藥物。嚴格地多這些藥物也都有作用的靶點，知識特異性不強而異，常常敵我不分。
20世紀60年代后，藥物的發(fā)張方向逐漸轉(zhuǎn)為一病因為靶點，比如該拮抗劑等。但腫瘤是一類多病因和多階段的進展性疾病，治療上尚無重大突破。近20年來，人類對癌癥的細胞生物學和遺傳學方面的認識有了飛速的發(fā)展，癌基因、抑癌基因、細胞凋亡、腫瘤血管由細胞生物學水平轉(zhuǎn)變到分子生物學水平， 包括信號傳導、細胞周期、DNA修復等概念已在從酵母、線蟲、小鼠的多種生物模型試驗中得到驗證�！�標準品】20試劑80年代初，出現(xiàn)了以多藥耐藥性因子，即P-糖蛋白為目標的逆轉(zhuǎn)耐藥性藥物，因此開始，大量針對與腫瘤的增殖，進展相關(guān)的的分子而開發(fā)的新型抗腫瘤藥物被研制成功，這一類藥物被稱為分子靶向治療藥物（molecular targeted therapeutic drugs） 分子靶向藥物是技術(shù)與病理生理治療，也就是分子靶向藥物并不是將殺傷腫瘤細胞作為目標，而是以一些在腫瘤細胞中特異性表達或高表達的分子為作用靶點，因而能夠更加特異性地作用于腫瘤細胞，阻斷其生長，轉(zhuǎn)移或誘導其凋亡。同時降低了對正常細胞的殺傷作用。腫瘤的分子靶向藥物按照作用機制不同可分為以下幾類：1 洗好傳導阻滯藥物2 抑制血管新生、抗轉(zhuǎn)移藥物 3細胞周期調(diào)節(jié)藥物 4基因治療 5 免疫、疫苗療法等 他們在臨床上的共同特點是 具有靶向性：非細胞毒性作用 具有調(diào)節(jié)作用和細胞穩(wěn)定作用。 臨川研究中不一定必須達到計量限制毒性和最大耐受劑量。 毒性的用用譜和臨床表現(xiàn)和現(xiàn)在常用的細胞毒性藥物有很大區(qū)別。 與常規(guī)治療何用可能有根號的效果。一些分子靶向藥物在相應(yīng)的腫瘤治療中已經(jīng)展現(xiàn)出值得期待的療效。
腫瘤的藥物治療效果，除取決于腫瘤自身藥物敏感性的差異以外，主要受藥物在腫瘤局部的濃度和純利時間兩種因素的影響。靜脈或口服給藥在達到治療目的的同時，常不可避免地引起正常組織的損害，表現(xiàn)出注入骨髓抑制，消化道反應(yīng)等多種杜甫作用，近年來，腫瘤的局部治療睡著新型設(shè)備與技術(shù)和射頻熱凝固療法，非創(chuàng)傷性的適形放療技術(shù)等在控制病灶的發(fā)展商都發(fā)揮了積極作用。法在哮喘的應(yīng)用，獲得了一定的發(fā)張，就肺癌而言，創(chuàng)傷性的激光間質(zhì)療法、氬刀冷凍療法無話吸入療法時一種即簡便又無創(chuàng)傷的呼吸道疾病局部治療中應(yīng)用較多，在惡性腫瘤的治療方面沒有收到重視。最近幾年通過對無話療法的藥代動力學研究和初步的臨床試驗，發(fā)現(xiàn)霧化吸入化療和免疫療法與其他呼吸道腫瘤治療方法相比，有很多優(yōu)越之處，有很大的臨床應(yīng)用潛力、
肺癌是最難研究的癌癥之一，有一半的非小細胞肺癌仍然不清楚其潛在遺傳改變。當前科學家可以用藥物或其他治療靶向的遺傳標記非常之少。而改善肺癌的生存是目前研究人員的當務(wù)之急。 日前，英國癌癥研究中心的研究人員首次利用一種高效的新篩選策略，確定了最常見肺癌類型腫瘤細胞中的基因缺陷。這項研究為個體化治療患者腫瘤，實時鑒別潛在的藥物靶點提供了一種新方法。
在這項刊登在《PNAS》雜志上的研究中，科學家們對實驗室中培養(yǎng)的 6 種不同的非小細胞肺癌(NSCLC)細胞系進行了研究，每種細胞系已知攜帶了超過60個基因缺陷�！�ELISA試劑盒】為了確切地查明哪些缺陷驅(qū)動了癌癥，科學家們特異采用依次關(guān)閉一個不同的缺陷基因的方法，來觀察了它們對于細胞生長的影響。 最終，研究小組發(fā)現(xiàn)有三個重要的基因： fgfR4 、 MAP3K9 和 PAK5 發(fā)生缺陷會導致生成過度活化的蛋白，由此向細胞發(fā)生信號導致其生長失控。
研究人員表示，新技術(shù)使得研究人員能夠開始繪制出最有可能驅(qū)動這些癌癥生長的基因缺陷的圖譜。這一重要的研究工作將推動更早實現(xiàn)肺癌患者個體化治療。了解驅(qū)動個體患者癌癥的遺傳缺陷，將有助于確保研究人員在正確的時間得到正確的治療。
Tatsumara 等于1983年首先在肺癌病人中發(fā)現(xiàn)霧化吸入氟尿嘧啶（5-FU)可以獲得與全身化療相似的臨床療效，而全身杜甫作用低，其后，于1993年Tatsumara等進一步在動物實驗和人體檢測無話吸入5-FU的藥代動力學發(fā)現(xiàn)，霧化吸入5-FU后，肺門處癌組織、淋巴細胞5-FU藥物濃度比正常肺組織、縱膈明顯增高，而其他組織藥物濃度如心臟、肝臟、血液等基本測不到。1999年Hershery等以自然發(fā)生的狗的肺癌為研究對象，發(fā)現(xiàn)紫杉醇的霧化化療后有效率達到25%。同時發(fā)現(xiàn)阿霉素霧化化療有一定的療效。但出現(xiàn)肺炎合肥纖維化副作用。童年Koshkina等以小鼠為模型將羥基喜樹堿脂質(zhì)體霧化吸入治療與CPT肌注兩種給藥方式進行比較，結(jié)果CPT脂質(zhì)體霧化吸入肺組織藥物濃度顯著增高，二CPT肌注后肺組織藥物濃度極低。2000年我國學者華新民等進行動物和人體藥代動力學實驗證實霧化吸入順珀后腫瘤組織、區(qū)域淋巴結(jié)組織藥物濃度是正常肺組織的5-10倍。應(yīng)用順鉑吸入治療68例進展肺癌病人，有效率達69.1%，毒副反應(yīng)低。2004年Lee等發(fā)現(xiàn)霧化吸入5-FU可使倉鼠上呼吸道腫瘤縮小60%。在無話面議治療方面，Huland等自1990年開始用IL-2無話吸入治療腎細胞癌肺轉(zhuǎn)移，他們總結(jié)了10年中再聊188例病人的結(jié)果。該療法可以使68%的病人肺及縱膈轉(zhuǎn)移灶消失、縮小或穩(wěn)定。且長達7個月之久，生存期顯著延長。且該項治療成為德國治療腎癌肺轉(zhuǎn)移的標準治療方法之一。在黑色素瘤轉(zhuǎn)移灶的IL-2治療黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移有一定的療效。另外發(fā)現(xiàn)粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子和鏈球菌制劑OK432無話吸入治療轉(zhuǎn)移肺癌 有一定效果。以上學者的研究充分證明，無話寫入化療可以作為一種治療原發(fā)性和專一性肺癌高效滴度的局部治療方法。
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